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一種安全有效的連續(xù)流工藝制備疊氮丙苯

作者： 2016年01月12日 來源：互聯(lián)網(wǎng) 瀏覽量：
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含疊氮官能團(tuán)的化合物是一種非常重要的有機(jī)中間體。對(duì)研究者們來說，它能提供便捷的途徑來制備胺、氮雜環(huán)丙烷、1,4-二取代-1,2,3-三氮唑及異氰酸酯。然而，有機(jī)疊氮化合物由于熱力學(xué)不穩(wěn)定，同時(shí)容易放出氮?dú)猓∟2）
一種安全有效的連續(xù)流工藝制備疊氮丙苯

　　含疊氮官能團(tuán)的化合物是一種非常重要的有機(jī)中間體。對(duì)研究者們來說，它能提供便捷的途徑來制備胺、氮雜環(huán)丙烷、1,4-二取代-1,2,3-三氮唑及異氰酸酯。然而，有機(jī)疊氮化合物由于熱力學(xué)不穩(wěn)定，同時(shí)容易放出氮?dú)猓∟2），而使得此類化合物在制備過程中常常遇到爆炸的危險(xiǎn)。此外，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器分離產(chǎn)品的過程中常常會(huì)在容器的頂部形成疊氮酸（HN3），從而使得疊氮化合物的制備變得極其危險(xiǎn)，尤其在大批量的制備過程中。下面就帶大家一起來看下如何運(yùn)用Chemtrix BV公司產(chǎn)品Labtrix S1型微通道反應(yīng)器來克服這些難題。

　　圖1 基于取代基團(tuán)為鹵素、甲磺酸酯基類丙苯化合物制備疊氮丙苯

　　圖2 具有生物活性的1,2,3-三氮唑類化合物

(6為PTP1B抑制劑、7為三唑巴坦)
工藝條件：以荷蘭Chemtrix BV公司旗下產(chǎn)品Labtrix S1為反應(yīng)設(shè)備執(zhí)行這個(gè)反應(yīng)。
所用玻璃微反應(yīng)芯片為3223型，V=12.37μL，包含了SOR-2型靜態(tài)混合器。
底物濃度=0.66M（溶劑是EtOH）
NaN3濃度=0.66M（溶劑是aq.EtOH 50v/v%）
淬滅劑是aq.MeOH（50:50）
反應(yīng)壓力調(diào)節(jié)范圍：0-25bar
反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)范圍：25-195°C
反應(yīng)停留時(shí)間控制范圍：15s-20min
圖3 荷蘭Chemtrix BV公司產(chǎn)品Labtrix S1型微通道反應(yīng)器

　　圖4 圖示說明在3223型微反應(yīng)芯片中疊氮丙苯制備方式

　　圖5 氯代、溴代、甲磺酸酯基取代的丙苯形成疊氮丙苯過程中溫度對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響

　　　?。ǚ磻?yīng)停留時(shí)間為30s，底物與NaN3當(dāng)量比為1:1）

　

　　圖6 氯代、溴代、甲磺酸酯基取代的丙苯形成疊氮丙苯過程中停留時(shí)間對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響

　?。ǚ磻?yīng)溫度為195°C，底物與NaN3當(dāng)量比為1:1）

　　此反應(yīng)在75°C以下，原料幾乎不反應(yīng)；而氯代、溴代、甲磺酸酯基取代的丙苯作為原料時(shí)，以甲磺酸酯基作為離去基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)的停留時(shí)間最短、轉(zhuǎn)化率最高；當(dāng)溫度為195°C時(shí)，反應(yīng)停留時(shí)間控制在30s，溴代、甲磺酸酯基取代的丙苯參與反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為100%，產(chǎn)品純度為99.6%。

　　圖7 圖示說明最佳工藝下的產(chǎn)品純度

　　此工藝在從Labtrix S1放大到Plantrix MR260中，理論上有41.5g/h/reactor的通量。

　　注：在合成疊氮化合物的過程中應(yīng)避免使用氯化溶劑，因?yàn)樗鼈儠?huì)導(dǎo)致爆炸性的副產(chǎn)品形成，例如重氮甲烷。合成的疊氮化合物產(chǎn)品應(yīng)在-18°C、不見光的條件下儲(chǔ)存，從而避免產(chǎn)品分解。

 

參考文獻(xiàn)：
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Drug Disc. Today, 2003, 8(24), 1128-1137.
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標(biāo)簽：疊氮丙苯

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