上海藥物所手性季碳二芳基氨基酸催化不對(duì)稱合成研究獲進(jìn)展

　　手性非天然氨基酸結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子和多功能材料中，作為重要合成砌塊在有機(jī)合成中也有廣泛的應(yīng)用。其中，手性季碳氨基酸因其在藥物化學(xué)、蛋白結(jié)構(gòu)組學(xué)等方面顯示出的獨(dú)特性質(zhì)而備受化學(xué)家們的關(guān)注。然而，由于結(jié)構(gòu)的特殊性，一些高效合成手性非天然氨基酸的方法，如不對(duì)稱氫化，無法用于構(gòu)建手性季碳氨基酸類化合物。手性α,α－二芳基取代的氨基酸類化合物由于存在兩個(gè)芳基的立體區(qū)分的困難，它們的高對(duì)映選擇性合成是一個(gè)極富挑戰(zhàn)性的課題。目前已有的構(gòu)建手性α,α－二芳基氨基酸的方法，主要是通過有機(jī)催化的不對(duì)稱Strecker反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，但具有較大的底物局限性，通常需要在一個(gè)芳基的鄰位有取代基以控制反應(yīng)的立體選擇性，而且氰基需要在酸性條件下加熱水解轉(zhuǎn)化為羧基。

　　中國科學(xué)院上海藥物研究所徐明華課題組一直致力于頗具挑戰(zhàn)的具有潛在藥物合成和生物活性用途的高光學(xué)純度非天然氨基酸類化合物的不對(duì)稱合成研究(Chem. Commun. 2010, 46, 1550; Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3136; Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 8452; Org. Lett. 2012, 14, 2062; Chem. Commun. 2012, 48, 7274; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 971; J. Org. Chem. 2014, 79, 7746; Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 3363)。

　　近期，該課題組以自主設(shè)計(jì)的新型開鏈結(jié)構(gòu)的簡單磷-烯為手性配體(Org. Chem. Front. 2014, 1, 738;Acta Chim. Sinica 2014, 72, 815)，用于銠催化的硼酸對(duì)4-芳基-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物及其衍生物的不對(duì)稱芳基化反應(yīng)中，成功實(shí)現(xiàn)了含季碳手性的二芳基取代的系列1,2,5-噻二唑啉酮(1,2,5-thiadiazolidin-3-one)類化合物的高對(duì)映選擇性合成（最高ee值達(dá)98%），產(chǎn)物經(jīng)簡單開環(huán)便可以得到結(jié)構(gòu)重要的各種芳基取代的光學(xué)活性氨基酰胺及異吲哚啉、異吲哚啉酮。該方法操作簡單、條件溫和、立體選擇性高、底物適用范圍廣，為今后手性α,α－二芳基氨基酸化合物用于相關(guān)藥物研究提供了可能。目前，該方法已被成功用于默克公司報(bào)道的BACE-1抑制劑(R)-iminohydantoin (Ki 79 nm)的首次催化不對(duì)稱合成。

　　相關(guān)研究成果于2015年12月在線發(fā)表在美國化學(xué)會(huì)ACS Catalysis 雜志上(ACS Catal.2016,6,661–665)，并被選為期刊網(wǎng)站首頁推薦文章，同時(shí)得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市科委及新藥研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。

上海藥物所手性季碳二芳基氨基酸催化不對(duì)稱合成研究獲進(jìn)展