醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，島津助力同行

    隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論與醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，人們對(duì)健康狀況與疾病診療的關(guān)注程度逐日提高。醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)作為臨床醫(yī)學(xué)中的一門(mén)新興學(xué)科，為人類(lèi)疾病的診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷提供大量新型技術(shù)與實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

一、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)發(fā)展?fàn)顩r

    近些年，醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)發(fā)展日新月異，世界各國(guó)各地區(qū)醫(yī)院的臨床檢驗(yàn)在很多檢測(cè)項(xiàng)目上都已實(shí)現(xiàn)，所能測(cè)定的項(xiàng)目種類(lèi)日漸豐富，為臨床提供了大量有意義的檢測(cè)結(jié)果。尤其是近30年，獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)公司蓬勃興起，實(shí)現(xiàn)了醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)化分工，保證檢驗(yàn)結(jié)果更具有準(zhǔn)確性與權(quán)威性。

    目前，美國(guó)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)行業(yè)發(fā)展已經(jīng)相當(dāng)成熟，可提供醫(yī)學(xué)檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室主要有獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)院內(nèi)部實(shí)驗(yàn)室與診所附設(shè)實(shí)驗(yàn)室三類(lèi)。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心估計(jì)美國(guó)實(shí)驗(yàn)室一年大約實(shí)施98億次檢測(cè)，行業(yè)規(guī)模約750億美元，而以Quest和LabCorp為代表的獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)公司呈寡頭壟斷競(jìng)爭(zhēng)格局，占據(jù)35 %以上的市場(chǎng)份額，其余大約60 %在醫(yī)院的附屬檢驗(yàn)室、高校實(shí)驗(yàn)室和其他實(shí)驗(yàn)室完成。而在歐洲、日本等成熟市場(chǎng)，獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室也已是成熟產(chǎn)業(yè)。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，目前歐洲、日本獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的市場(chǎng)份額占醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)市場(chǎng)的份額分別為50%和67%。

    在我國(guó)，醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)市場(chǎng)收入主要來(lái)源于公立醫(yī)院檢驗(yàn)科、病理科。受行業(yè)發(fā)展較晚和醫(yī)療制度等的影響，我國(guó)獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)起步較晚，第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)行業(yè)只占據(jù)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)行業(yè)不到3%的市場(chǎng)份額。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)和檢驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，檢驗(yàn)服務(wù)需求不斷上升，檢驗(yàn)項(xiàng)目日益增多，醫(yī)院作為醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)業(yè)務(wù)的唯一實(shí)現(xiàn)主體已無(wú)法滿(mǎn)足檢驗(yàn)及診斷業(yè)務(wù)發(fā)展的實(shí)際需求，從而，我國(guó)獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)公司起步并逐年蓬勃發(fā)展，相繼成立110家醫(yī)學(xué)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室。目前第三方醫(yī)學(xué)檢測(cè)服務(wù)市場(chǎng)呈全國(guó)連鎖化經(jīng)營(yíng)的綜合性診斷服務(wù)模式，市場(chǎng)份額與行業(yè)年增長(zhǎng)率逐年不斷提升，且利潤(rùn)水平較好。基于國(guó)家政策以及醫(yī)療改革的進(jìn)展，預(yù)計(jì)2018-2020年第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)市場(chǎng)規(guī)模將保持35%-40%的快速增長(zhǎng)，潛在市場(chǎng)空間巨大，醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)將迎來(lái)行業(yè)發(fā)展黃金時(shí)期。
 

圖1 獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)來(lái)源于醫(yī)療體系專(zhuān)業(yè)化分工（資料來(lái)源：醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)行業(yè)發(fā)展歷程）

二、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目與臨床質(zhì)譜的應(yīng)用

    目前美國(guó)獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目超過(guò)4000項(xiàng)，其中包括臨床病理、解剖病理與細(xì)胞學(xué)、藥物濫用檢測(cè)以及基因檢測(cè)等。我國(guó)三級(jí)甲等醫(yī)院一般可提供300-500種檢驗(yàn)項(xiàng)目，大型獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室可提供檢測(cè)服務(wù)共有2000余項(xiàng)。按照臨床應(yīng)用頻率與應(yīng)用范圍，可將現(xiàn)有檢驗(yàn)項(xiàng)目劃分常規(guī)檢驗(yàn)與高端檢驗(yàn)。常規(guī)檢驗(yàn)應(yīng)用較廣，大型三甲醫(yī)院與基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)均可完成。隨著醫(yī)療需求的提升，偏重于個(gè)性化設(shè)計(jì)與精準(zhǔn)診斷的高端檢驗(yàn)，使用需求逐日上升。醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)從傳統(tǒng)的生化檢驗(yàn)、免疫學(xué)檢驗(yàn)、微生物檢驗(yàn)等常規(guī)手段，提升為分子檢驗(yàn)、基因檢驗(yàn)等精準(zhǔn)性高、個(gè)體化強(qiáng)的檢測(cè)方法，在靈敏度與特異性上大幅提高，為臨床診斷提供更為及時(shí)、準(zhǔn)確的判斷依據(jù)。

圖2 國(guó)內(nèi)外各類(lèi)型檢測(cè)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)數(shù)量對(duì)比圖（資料來(lái)源：公開(kāi)資料）

    質(zhì)譜由于其具有獨(dú)特的高特異性、高靈敏度、單次分析的快速性、檢測(cè)信息的豐富性以及對(duì)復(fù)雜生物基質(zhì)分析的高耐受性等特點(diǎn)，在精準(zhǔn)醫(yī)療、臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中發(fā)揮著越來(lái)越大的作用。目前，在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，質(zhì)譜技術(shù)已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，基于該技術(shù)開(kāi)展的臨床檢測(cè)項(xiàng)目已有數(shù)百項(xiàng)。我國(guó)質(zhì)譜檢測(cè)的應(yīng)用雖處發(fā)展階段，但檢測(cè)項(xiàng)目也已有70多項(xiàng)，涵蓋了罕見(jiàn)和高難度分析，包括微生物鑒定、生化檢驗(yàn)（內(nèi)分泌激素檢測(cè)、藥物濃度監(jiān)測(cè)、新生兒遺傳代謝病篩查、營(yíng)養(yǎng)元素檢測(cè)等）和分子生物診斷（蛋白質(zhì)組學(xué)、核苷酸多態(tài)性、代謝組學(xué)），應(yīng)用范圍從生化檢驗(yàn)、微生物鑒定，到代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、蛋白組學(xué)，再到參考測(cè)量程序的建立和標(biāo)準(zhǔn)品賦值，乃至術(shù)中應(yīng)用及床旁檢測(cè)。質(zhì)譜技術(shù)高特異性的特點(diǎn)可有效避免結(jié)構(gòu)類(lèi)似物對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，為臨床提供更準(zhǔn)確的結(jié)果，提高患者的依從性。其高靈敏度的特點(diǎn)可在很大程度上彌補(bǔ)醫(yī)學(xué)檢測(cè)中、低濃度化合物檢測(cè)困難和測(cè)不準(zhǔn)的難題，為疾病的預(yù)測(cè)和診療分型提供準(zhǔn)確結(jié)果。隨著分析技術(shù)的變革與精準(zhǔn)醫(yī)療的需求，臨床研究與診斷工作將逐步倚重于液相色譜質(zhì)譜、氣相色譜質(zhì)譜、電感耦合等離子體質(zhì)譜、基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜等高端檢測(cè)技術(shù)，而質(zhì)譜技術(shù)也會(huì)在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)領(lǐng)域中成為非常有效的分析工具，具有廣泛而重要的應(yīng)用前景。

圖3 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)（資料來(lái)源：公開(kāi)資料）

三、島津推出醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)行業(yè)全面解決方案

    島津公司作為全球著名的分析儀器綜合生產(chǎn)廠(chǎng)商，進(jìn)入中國(guó)已經(jīng)30多年，始終秉承創(chuàng)業(yè)宗旨“以科學(xué)技術(shù)向社會(huì)做貢獻(xiàn)”，不斷鉆研領(lǐng)先時(shí)代、滿(mǎn)足社會(huì)需求的科學(xué)技術(shù)。

    為科學(xué)積極地推進(jìn)臨床質(zhì)譜技術(shù)的應(yīng)用，島津公司在醫(yī)學(xué)檢測(cè)應(yīng)用領(lǐng)域中開(kāi)發(fā)出多種質(zhì)譜檢測(cè)方法。

1遺傳代謝病篩查

    使用獨(dú)特的Shimadzu NBS系統(tǒng)，建立應(yīng)用衍生化或非衍生化樣本處理的液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對(duì)新生兒足跟血干血斑中的氨基酸及肉堿濃度的檢測(cè)方法。采用氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)開(kāi)發(fā)有機(jī)酸遺傳代謝病分析方法和輔助診斷軟件，可對(duì)40種有機(jī)酸代謝病進(jìn)行分析。多種檢測(cè)手段對(duì)新生兒遺傳代謝病篩查提供更為精準(zhǔn)、快捷的技術(shù)手段。

圖4 11種氨基酸、31種肉堿及其19種同位素內(nèi)標(biāo)的MRM色譜圖

2診斷標(biāo)志物分析

    針對(duì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中熱門(mén)的診斷標(biāo)志物分析，島津開(kāi)發(fā)了采用LC-MS/MS方法測(cè)定血漿中總同型半胱氨酸的含量、血清中甲基丙二酸、血液中糖化血紅蛋白及血清中1,5-脫水葡萄糖醇的含量等應(yīng)用，并對(duì)有關(guān)項(xiàng)目中所用替代基質(zhì)測(cè)定方法進(jìn)行驗(yàn)證，所建方法均操作簡(jiǎn)捷、特異性好、靈敏度高、分析速度快，適用大規(guī)模臨床檢測(cè)的需要。

圖5 替代基質(zhì)中甲基丙二酸（20 nM）及其內(nèi)標(biāo)物（100 nM）的MRM色譜圖

圖6 甲基丙二酸檢測(cè)中替代基質(zhì)標(biāo)曲和血清標(biāo)曲的比較

3激素檢測(cè)

    通過(guò)替代基質(zhì)配制標(biāo)曲，使用LC-MS/MS建立血清中25-羥基維生素D2/D3、類(lèi)固醇類(lèi)、兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的定量檢測(cè)方法，靈敏度高、特異性高、準(zhǔn)確度高，并結(jié)合臨床檢驗(yàn)有關(guān)指導(dǎo)原則，完成方法學(xué)全驗(yàn)證，解決傳統(tǒng)檢測(cè)方法基質(zhì)干擾大、檢測(cè)限高等問(wèn)題。

圖7 結(jié)合SLE（固相支撐液液萃取）前處理方法所得11種類(lèi)固醇激素（1.0 ng/mL, 替代基質(zhì)）的MRM色譜圖

4維生素與氨基酸檢測(cè)

    島津充分利用質(zhì)譜高選擇性與高靈敏度的特點(diǎn)，解決常規(guī)方法靈敏度不足、樣品量大、分析時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題，開(kāi)發(fā)維生素K1、維生素A、維生素E以及氨基酸的檢測(cè)方法，快速、簡(jiǎn)單、高效地完成多種維生素與氨基酸的定量分析。

圖8 20種氨基酸標(biāo)準(zhǔn)品分析色譜圖（1.0 nmol/mL）

5治療藥物監(jiān)測(cè)

    治療藥物監(jiān)測(cè)對(duì)治療效果、用藥安全性評(píng)價(jià)與指導(dǎo)臨床用藥劑量等方面具有重要作用。文集對(duì)使用島津LC-MS/MS儀器檢測(cè)血漿/血清中替比夫定、八種抗精神病藥等項(xiàng)目的含量方法進(jìn)行介紹，所建方法具有分析速度快、靈敏度高、重現(xiàn)性好的特點(diǎn)，適合用于含量的快速檢測(cè)與人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，為臨床個(gè)性化給藥方案的確定提供有力保障。更多關(guān)于治療藥物監(jiān)測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)發(fā)，請(qǐng)關(guān)注島津?qū)？吨委熕幬餀z測(cè)（TDM）解決方案》。

圖9 人血清中八種精神病類(lèi)藥物典型色譜圖（1.0 ng/mL）

6基因檢測(cè)

    針對(duì)醫(yī)學(xué)檢測(cè)基因檢測(cè)領(lǐng)域，島津推出普通PCR和全自動(dòng)微芯片電泳儀MultiNA聯(lián)用高效的檢測(cè)方法。應(yīng)用此方法，可對(duì)微生物進(jìn)行鑒定、實(shí)現(xiàn)宮頸癌人乳頭瘤病毒（HPV）生物標(biāo)志物的檢測(cè)、結(jié)合Smear Analysis軟件完成對(duì)二代測(cè)序文庫(kù)樣品的質(zhì)控分析并同時(shí)得到文庫(kù)的尺寸分布及濃度。

圖10 10種樣品中食物中毒相關(guān)的目標(biāo)基因區(qū)域MCE-202 MultiNA檢測(cè)結(jié)果

7元素分析

    在檢測(cè)人體內(nèi)元素含量方面，原子光譜可以發(fā)揮重要作用。島津使用原子吸收光譜儀、電感耦合等離子體質(zhì)譜儀在元素檢測(cè)方面開(kāi)發(fā)多種檢測(cè)方法，為檢測(cè)多種元素含量提供更為靈敏、高效的技術(shù)手段。 

圖11 ICPMS-2030所得Cu的譜峰輪廓圖

圖12 ICPMS-2030所得Fe的譜峰輪廓圖

8功能醫(yī)學(xué)

    作為臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)的補(bǔ)充，島津同樣關(guān)注功能醫(yī)學(xué)的發(fā)展。島津利用GCMS-QP2010 Ultra，建立一種分析血液中脂肪酸的方法。該方法簡(jiǎn)單方便，能夠有效地測(cè)定血清中脂肪酸的含量，為功能醫(yī)學(xué)評(píng)估人體營(yíng)養(yǎng)狀況提供有力的支持。

圖13. GCMS-QP2010 Ultra檢測(cè)血清中5種脂肪酸甲酯及內(nèi)標(biāo)的TIC圖

9精準(zhǔn)醫(yī)療

    在精準(zhǔn)醫(yī)療方面，島津推出多種先進(jìn)技術(shù)手段，用于疾病精準(zhǔn)診斷治療。利用高分辨質(zhì)譜儀MALDI-TOF測(cè)定血漿中β-淀粉樣蛋白生物標(biāo)記物，實(shí)現(xiàn)對(duì)阿爾茲海默疾病的診斷。利用三重四極桿氣質(zhì)聯(lián)用儀的代謝組學(xué)分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)多種生物標(biāo)記物，開(kāi)發(fā)出了可在大腸癌早期階段及時(shí)診斷的最新篩查方法。結(jié)合精準(zhǔn)治療的血藥濃度監(jiān)測(cè)要求，島津具有針對(duì)抗體藥物濃度檢測(cè)的nSMOL酶解技術(shù)，并結(jié)合三重四極桿液質(zhì)譜聯(lián)用儀開(kāi)發(fā)對(duì)單克隆抗體藥物的定量分析方法，可供有關(guān)人員參考。

圖14 基于nSMOL酶解技術(shù)對(duì)利妥昔單抗的LC/MS生物分析及方法驗(yàn)證SCI文章標(biāo)題

    島津公司推出的《醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)應(yīng)用文集（第三版）》詳細(xì)介紹島津LC-MS/MS、GC-MS、ICP-MS、Microchip electro-phoresis等分析儀器在各個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目中的應(yīng)用，適用于以上九大類(lèi)臨床檢測(cè)項(xiàng)目的應(yīng)用，為廣大醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)行業(yè)從業(yè)人員提供全面解決方案，以期促進(jìn)質(zhì)譜等相關(guān)先進(jìn)技術(shù)在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中更大的發(fā)展與應(yīng)用。